I型糖尿病胰岛素治疗

黑豆

1型糖尿病患者一旦诊断，应立即应用胰岛素治疗。1型糖尿病B细胞遭受破坏后，内源性胰岛素分泌严重缺乏，一般需胰岛素长期替代治疗。此外，胰岛素治疗可以减轻胰岛细胞的抗原性，从而降低自身免疫对残存B细胞的进一步损坏作用。1型糖尿病一般不宜口服降糖药，因为它们可能加速B细胞的衰竭。
部分1型糖尿病在起病后一段时间内（数周到数月），由于B细胞功能恢复，胰岛素使用剂量可逐渐减少，甚至可完全停用胰岛素（蜜月期，Honeymoon Phase）。但对于这部分患者，最好不要完全停用胰岛素，因为即使小剂量的胰岛素长期注射，同样可以减轻胰岛的抗原性，保护残存的B细胞。成人迟发型自身免疫性糖尿病（LADA），早期尚存部分胰岛功能，因此，临床症状不明显，对口服降糖药有效，但早期使用外源性胰岛素，对保护残存B细胞也是有益的，应及早使用胰岛素治疗。
, i% e+ L. O  y- A- Q1型糖尿病患者胰岛素治疗为“替代疗法”（Insulin Replace-ment Therapy），分两种方案：强化治疗和常规治疗；前者每日注射胰岛素3～5次或采用持续皮下胰岛素注射（CSII），使血糖控制在正常或接近正常的水平，后者每日注射胰岛素1～2次，主要目的是缓解症状。
$ e/ }8 H( U" _研究证明1型糖尿病患者应尽可能采用强化治疗方案。对比临床研究表明：胰岛素强化治疗可以显著降低1型糖尿病微血管并发症的发生与进展。与常规治疗组相比，强化胰岛素治疗使1型糖尿病视网膜病变发生率减少76%，视网膜病变恶化下降54%；糖尿病肾病（微量白蛋白尿）发生率减少34%，进展减少43%；糖尿病周围神经病变发生率减少69%，进展减少57%；同时大血管并发症发生也下降41%。在强化治疗组，糖化血红蛋白的降低与视网膜病变进展的减少呈线性关系。尽管如此，强化胰岛素治疗也有一定不良反应，低血糖发生率增加2～3倍和体重平均增加4.6kg。故强烈推荐1型糖尿病患者应用胰岛素强化治疗。但是，并非所有的1型糖尿病患者均适合强化治疗和愿意接受强化治疗，对这部分患者仍可选用常规治疗。下列情况不宜采用胰岛素强化治疗。
! F: s: {) i4 p7 U* J7 }" o0 E1. 有发生严重低血糖危险的病人，如最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、β阻滞药治疗者、垂体功能低下者。
2. 幼年（＜13岁）和高龄患者。
8 r1 m. ]/ g$ v; X3 Z4 S3. 严重糖尿病并发症者，如心、脑、肾及视网膜病变。
一、胰岛素使用原则
1 [8 N$ s8 S& B1 h8 ?1. 基础胰岛素是以以下制剂与方式给药
& Z, ?# |% w1 |5 ?& j（1）睡前注射中效胰岛素（NPH）或长效胰岛素（PZI），1/d，或早餐前注射NPH或PZI，1/d。
6 p0 _* X3 i& A+ l3 Z8 T+ p（2）早、晚餐前注射NPH或PZI，2/d。
（3）胰岛素泵连续皮下注射（英文缩写为CSII）。
  ]% Q' v) [2 v( B2 \2 [$ z（4）超长效胰岛素（如甘精胰岛素），皮下注射1/d。
（5）预混型胰岛素2/d注射，其中的中效胰岛素作为基础胰岛素。
2. 餐时胰岛素是以以下制剂和给药方法实现的
（1）采用短效胰岛素3餐前注射。
（2）超短效胰岛素3餐时注射。
- v1 |2 n( |+ I) d" W（3）也可采用人短效＋中效胰岛素预混型制剂，2/d注射，其中的短效胰岛素提供了早晚餐后需要的大量和快速起效的胰岛素，但不提供午餐时的需要。
（4）也可采用预混型超短效胰岛素制剂（如诺和锐30，优必乐75/25），2～3/d注射，其中的超短效胰岛素提供了早晚或3餐餐后需要的快速起效的胰岛素。
3. 胰岛素治疗目标应逐步达到
( ?& D4 s1 ~: ~0 N 应根据血糖测定结果每2～3天调整1次胰岛素剂量，每次增减1～2U。超长效胰岛素可每3～5d调整1次。
6 d  x7 A5 m2 H$ n; ~4. 胰岛素治疗优良的效果
患者全天的血糖（三餐前后，睡前睡后）与HbA1c均达标，没有低血糖。
* b0 T+ x5 D+ ]0 i二、胰岛素初始用量的计算
  d9 D: s2 f! m% o7 Q; c) h在胰岛素治疗时，患者饮食热卡总量及运动量应相对固定。医生常需根据患者的体重、病情、血糖、尿糖、是否有酮症等估算胰岛素的每日初始总用量。下面介绍了临床常用的按体重计算胰岛素初始用量的原则（表1）。对于一个从未采用胰岛素治疗的患者可以从他的实际体重开始计算每日所需要的胰岛素总剂量，但不同的患者用量不同。
( y9 |0 z9 P" J表1按实际体重计算胰岛素初始用量

三、常规治疗
; l9 }7 `8 j! z) E" @  M+ |! S4 F即每日注射1～2次预混或NPH（图1）。
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图1 每日2次注射胰岛素
1. 常用方案
: g+ j$ v7 o7 L7 d. n2/d预混（如30R），于早餐前和晚餐前30min皮下注射。开始剂量为0.4～0.6U/（kg·d），平均剂量约为36U/（kg·d）。一般早餐前注射全天剂量的2/3和晚餐前注射1/3。
: r7 Z( H7 n4 \（1）早餐前：RI，NPH＝1∶1.5～2.0，剂量为全天总剂量的2/3。
（2）晚餐前：RI，NPH＝1∶1.0～2.0，剂量＝1/3之总剂量。
例如：患者全天胰岛素总量为40U，则早餐前剂量＝2/3×40＝27U；其中RI∶NPH＝1∶1.5～2，故RI为9U而NPH为14～18U，晚餐前剂量＝1/3×40＝13U，RI∶NPH＝1∶1～2，则晚餐前RI为6～4U，NPH为6～8U。
2. 患者需定期监测血糖，根据血糖测定结果，2～3d增或减胰岛素量2～4U
% e, F! U# |1 a6 U1 }3 K/ e 该方案注射次数少，简单方便，适用于某些不适合胰岛素强化治疗的患者，如视力差、严重肾衰竭、老年活动不便，以及因工作、学习难以实施强化治疗或不愿意接受强化治疗的1型糖尿病患者。使用该方案的患者宜定时定量进餐、保持生活节律，以便避免低血糖发生。对于有一定残存B细胞功能的1型糖尿病患者，本方案可能有效，但大部分1型糖尿病缺乏内源性胰岛素分泌，使用该方案常很难达到血糖满意控制。此外，由于大多数人的生活方式是1日3餐，因此本方案早餐前的胰岛素难以有效控制午餐后的血糖，同时晚餐前NPH的作用常不能有效覆盖整个夜间，不能够有效对抗清晨升血糖类激素（如生长激素）释放引起的空腹血糖升高，即黎明现象。若增加晚餐前NPH剂量，由于其高峰在午夜，又容易发生夜间低血糖。对这类患者，可将晚餐前的NPH改在睡前注射。
# F. ?/ f; h1 K& L四、强化治疗
/ s& j) I# l$ q9 x5 g/ z绝大多数1型糖尿病患者需要胰岛素强化治疗，才能使血糖达到满意控制。强化治疗的目的，不仅在于缓解症状，而在于使血糖控制在正常或接近正常的水平，减少糖尿病并发症的发生和发展。强化治疗方案尽可能模拟人胰岛素的正常生理分泌模式——既有一定量的基础胰岛素提供，又保证有餐后胰岛素高峰的出现。强化治疗适用于以下患者。
; Q4 A0 L- g- x6 S1. 难以控制的血糖波动（高血糖、低血糖）。
! o, N$ S+ i9 y' h2. 采用2/d注射方法血糖控制不佳的高血糖患者，特别是餐后高血糖，空腹高血糖患者。
' T. W& H5 q% [6 t4 y0 W1 e1 o3. 欲达到更满意或几乎正常的血糖水平的糖尿病患者。
. _7 _) a0 R( @- q4. 经常低血糖者。
. T9 T/ h& E# r/ {* S% O进行胰岛素强化治疗时，患者宜每日至少监测血糖4～7次，即3餐前、3餐后2h和睡前。此外，患者应每1～2周监测3h血糖1次，使之保持在3.9mmol/L以上，避免夜间低血糖发生。根据血糖测定结果，每2～3d增、减胰岛素剂量1次。接受强化治疗的患者开始阶段宜住院治疗，接受有关糖尿病知识的教育，出院后应与专科医师或糖尿病护士保持密切联系，及时、正确调整胰岛素剂量和处理不良反应。每日多次胰岛素注射常用方案：起始剂量可以从0.4～0.6U/（kg·d）开始。基础量占日剂量的40%～25%，常由睡前或早餐前NPH提供。餐前负荷量占日剂量的50%～60%，一般用短效胰岛素（R），3餐前30min皮下注射（早餐前20%～25%、中餐前10%～15%、晚餐前10%～20%）。全天胰岛素需要量0.5～0.9U/kg。DCCT强化治疗组平均胰岛素日剂量0.7U/kg。
常用方案如下：
1. 每日3次注射法
! O8 j* E" L$ E9 C6 ` 即R和NPH，R，NPH，早餐前预混＋晚餐前短速胰岛素＋睡前中效胰岛素。即RI＋NPH早餐前注射，RI晚餐前注射；NPH睡前注射（图2）。
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图2 每日3次注射胰岛素
& _' C, `" a; ]! r* V) ^此方法适用于轻型的糖尿患者、用RI＋NPH2/d的注射方法而空腹血糖总是控制不良者，可将晚餐前的RI与NPH分开，将NPH推迟4～5h于睡前注射，就可有效的降低空腹血糖。
剂量计算：
: c, h$ z# D4 F' i8 i, E6 o早餐前：RI＝2/9总剂量，NPH＝4/9总量；午餐前不注射；
  B3 v( W7 C3 b3 J晚餐前：RI＝1/6总量；
% U/ l8 C( d9 c- X- o$ A* s睡前：NPH＝1/6总量。
8 B9 N9 c8 A' Z+ k7 n, O# i例如：总量为40U，则早餐前RI＝9U，NPH＝18U，晚餐前RI＝6～7U，睡前NPH＝6～7U。
0 H4 b, n$ \, P6 w* f) ]0 j/ |- F2. 每日4次注射法
即R，R，R，NPH，3餐前短效胰岛素＋睡前中效胰岛素。该方案中短效胰岛素（R）可降低餐后高血糖，NPH提供基础胰岛素，对抗夜间胰岛抵抗和肝糖产生，降低空腹血糖。大多数1型糖尿病患者使用本方案，效果良好。但该方案中白天，特别是中、晚餐前基础胰岛素量可能不足，出现中、晚餐前高血糖，对这部分患者可在早餐前增加NPH1次，使白天基础胰岛素的补充趋于平坦。另外，该方案中的NPH，也可改为1/d长效胰岛素（图3）。

3 e8 P5 d0 X4 u" y3 [% u6 T图3 每日4次注射胰岛素
8 L6 e5 y% s  |3 w* Q' B2 N# t+ V这种方法适用于用RI＋NPH2/d的方法治疗而仍有3餐后高血糖，胰岛素全天用量＜50U的患者。
9 t+ g" q  R4 Y5 f! l- y剂量分配：NPH剂量＝全日总量之20%～40%；RI总剂量＝全日总量－NPH量。
( Z- Y8 l$ z% ?5 t$ s+ P早餐前：以20%～45%RI总量，皮下注射。
午餐前：以20%～30%RI总量，皮下注射。
晚餐前：以20%～30%RI总量，皮下注射。
- k1 A, [, p# C- e睡前：以NPH皮下注射，40%NPH适用于空腹高血糖者。（说明：20%RI适用于空腹高血糖者，45%RI适用于餐后高血糖者）例如：全日总量为40U，则NPH量为8～16U，RI总量＝24～32U，则执行以下方案：早餐前：RI 6～14U，皮下注射。午餐前：RI 6～10U，皮下注射。晚餐前：RI 6～10U，皮下注射。睡前：NPH 16～8U，皮下注射。3. 每日5次注射法 即R和NPH，R，R，NPH，3餐前短效胰岛素＋早餐前和睡前中效胰岛素。两次NPH注射覆盖24h，补充基础胰岛素，控制餐前及空腹血糖；三餐前R提供餐后胰岛素峰，降低进餐后高血糖。该方案是目前强化治疗中模拟生理性胰岛素分泌模式最理想的方案，弥补了上述4次胰岛素注射方案的不足，但缺点是胰岛素注射次数太多，操作不便，患者依从性较差（图4）。

3 A/ T1 F! Q% Q/ W* J7 m图4 每日5次注射胰岛素RI＋NPH早餐前注射，RI午餐、晚餐前注射，NPH睡前注射的总量分配如下。
3 S) w! A! N: s, L早餐前：RI（2/9总量）＋NPH（2/9总量），皮下注射。
午餐前：RI（2/9总量），皮下注射。
晚餐前：RI（1/6总量），皮下注射。
0 w* [4 b- [! Z* k4 d! F; H1 J. R8 Z睡前：NPH（1/6总量），皮下注射。
$ K# j, L' |% L0 N' x4 ?  N! v例如：总量为40U，则执行以下方案。
4 D( D; k- e* v- h/ G  E早餐前：RI＝9U，NPH＝9U。
午餐前：RI＝9～8U。
晚餐前：RI＝7～6U。
' d) @4 i: N. u7 M  k6 }睡前：NPH＝6～7U。
此方法常用于3餐前RI需用量较大（常＞14～16U）餐后血糖仍控制不良时，此时不能再单纯增加餐前RI量，而要增加基础胰岛素（即NPH或PZI）以减少餐前RI用量，这样常能达到全天血糖的良好控制。
3 h  F. e: ]4 }+ T& {* I$ f) K& k( d4. 每日多次注射法的优点
, H! u# j( l# f% K* {  Q' ?（1）此种给药模式比较接近生理状态下胰岛素分泌模式。
（2）可减少夜间低血糖及凌晨高血糖，改善全天血糖控制水平。
; G  R2 o4 T+ y' q（3）患者生活较2/d注射法更灵活。
7 p; Y8 }$ U1 E6 l* p& J, C+ d6 b% T（4）较易调整每餐前胰岛素剂量。（5）用NPH或PZI提供了夜间或全天的基础胰岛素，减少了3餐前RI用量。
2 H3 D7 h0 D3 k( C4 L, f: M5. 每日多次注射法的缺点
% z6 Q+ y( n* G0 N* \& F  I（1）注射次数增加。
! U( ]+ }5 m  R$ X0 D& B（2）个别脆性1性糖尿病患者仍可能会出现午餐前后，半夜时低血糖，空腹高血糖，有时需要加餐。
" M0 r* M# w6 q2 B（3）患者仍需要有相对固定的饮食量、活动量和比较规律的生活方式。